Начало, а иногда и конец какой-либо эры бывают отмечены определенными эпохами. Одни эры тянутся бесконечно. Такова, например, эра накопления материала для клинической характеристики диабета или эра изучения роли эндокринных желез при диабете. Другие прерываются внезапно, как прервалась, например, «доинсулиновая» эра. Эра изучения сопутствующих диабету нарушении обмена веществ, несомненно, будет длительной. Наши современные представления об относительном значении той или иной эры будут, конечно, меняться и многие второстепенные или неверно намеченные периоды в изучении диабета со временем утратят свое значение.
Чтобы нагляднее представить себе различные эры (длящиеся иногда всего несколько лет, а иногда не один век), их можно изобразить на схеме в виде цветных линий, разделенных на отрезки различной длины, которые соответствуют отдельным эпохам. Однако влияние какой-либо одной эпохи порою сказывается на нескольких эрах, и потому, попытавшись составить такую схему, я тут же вынужден был от нее отказаться.
В «Папирусе Эберс» упоминается заболевание, которое с известной долей вероятности можно считать сахарным диабетом. Если это заключение верно, то, следовательно, первая запись о диабете восходит к 1500 —3000 гг. до н. э. Первое хорошее клиническое описание заболевания принадлежит Цельсу (30 г. до н. э. — 50 г. н. э.).
Название «диабет» было введено римским врачом — Аретеусом Каппадоккийским (30 — 90 гг. н. э.).
Само слово «диабет» означает «проходить сквозь»: в связи с наличием полиурии заболевание приписывали слабости почек.
Приходится удивляться, что в европейской литературе, посвященной диабету, долго не было упоминания о том, что в моче больных диабетом содержится сахар. Лишь в XVII веке Томас Уиллис из Оксфорда отметил, что моча больных диабетом имеет сладкий вкус. Он предположил, что сахар попадает в мочу из крови. Уиллис был не первым исследователем, связавшим глюкозурию с диабетом. Известный арабский врач Авиценна в 1000 г. н. э. дал довольно полное описание симптомов этой болезни и ряда ее осложнений, в том числе диабетической гангрены, фурункулеза и туберкулеза. Он отметил, что в моче больных диабетом имеется вещество, напоминающее по вкусу мед. Более того, записи в китайских, японских и индийских письменах показывают, что еще за много столетий до Авиценны людям было известно заболевание, при котором моча имеет сладкий вкус.
И все же наблюдение Уиллиса открыло новую эру в изучении диабета. Именно с этого времени интерес к диабету начинает быстро расти. Постепенно глюкозурия становится общепризнанным симптомом этого заболевания, имеющим важное диагностическое значение. Коули в 1788 г. впервые высказал предположение о связи диабета с поджелудочной железой. Вскрывая труп больного, умершего от диабета, он обнаружил многочисленные камни и участки разрушения ткани в поджелудочной железе. Еще до него Бруннер (1692) наблюдал, что после удаления поджелудочной железы у экспериментальных животных отмечается полиурия и полидипсия; однако, Бруннер не связал это наблюдение с диабетом. В 1796 г. Ролло обосновал целесообразность диететических ограничений при диабете. В 1815 г. Шеврёль установил, что сахар, находящийся в моче больных диабетом, представляет собой глюкозу. В 1841 г. Троммер, а в 1848 г. Фёлинг разработали известный метод определения сахара в моче при помощи окиси меди. Одновременно Бурхардт предложил для больных диабетом специальную диету, в которой некоторые углеводы были заменены жирами. Он подчеркнул значение низкого калоража суточного рациона и ввел голодные дни. Этим принципам следовали и дальше. Разработке их посвящены работы Кантани, Нордена, Наунина, Аллена, Фальта, Петрена и многих других. Бурхардт ввел в рацион больных хлеб из клейковины. Он отмечал ценность спирта и свежих овощей в рационе таких больных и указывал на роль физической нагрузки при лечении диабета. Кроме того, он применял для лечения щелочи. Последние были предложены Миале. Голодание, неполноценное питание, применение щелочей — вот скудный арсенал средств, которыми пытались продлить жизнь больных диабетом до открытия инсулина.
XIX век был ознаменован замечательными работами Клода Бернара (1813—1878), внесшего огромный вклад в наши представления об обмене углеводов. В статье, посвященной Клоду Бернару и опубликованной в 1938 г., один из моих учителей, физиолог Дж. Олмстед, характеризует великого экспериментатора как подлинного научного гения. Клоду Бернару принадлежит несколько важных открытий в изучении обмена углеводов. Он обнаружил гликоген в печени, высказал предположение, что сахар образуется из гликогена и пришел к выводу, что высокое содержание сахара в крови больных диабетом обусловлено избыточным образованием его в печени. Клод Бернар считал, что поджелудочная железа продуцирует только пищеварительные ферменты и не приписывал ей никакой другой роли в обмене веществ. Теория патогенеза гипергликемии, сформулированная Клодом Бернаром около 100 лет назад, разрабатывалась далее Норденом, а значительно позже, уже в инсулиновую эру, Соскином, Левином и др. Хотя Клод Бернар не располагал еще методом количественного определения содержания сахара в крови, ему удалось выявить полуколичественно наличие связи между гипергликемией и глюкозурией при диабете. Клод Бернар сделал и другое важное открытие: он установил, что укол в дно IV желудочка мозга вызывает у животного преходящее диабетическое состояние. Еще очень много надо работать над тем, чтобы понять механизм и характер действия, а также пути проведения импульса при «сахарном уколе».
Учение Клода Бернара не всегда безоговорочно признавалось и даже некоторые из его собственных учеников, например Пэви, не соглашались с ним. Пэви впервые создал удовлетворительный метод определения содержания сахара в крови. Производя одновременно определение содержания сахара в крови и моче, он установил связь между степенью глюкозурии и гипергликемии.
Норден предполагал, что в развитии диабета играет роль печень и щитовидная железа. Он высказал много оригинальных мыслей, революционных по тому времени. В те годы, когда углеводы (как опасность номер один) полностью исключались из рациона, он предложил овсяную диету (1895), которая значительно снизила частоту развития ацидоза. В конце XIX и начале XX века, когда ведущая роль в изучении диабета принадлежала Нордену и Фальта — представителям так называемой венской школы, крупнейшим специалистом по диабету в Германии был Наунин. Он установил наличие наследственного предрасположения к этому заболеванию и подчеркнул разницу между юношеским диабетом и диабетом взрослых. Наунин первым ввел термин «ацидоз», которым он обозначил состояние, связанное с накоплением в крови кетоновых тел. В 1857 г. Петере впервые обнаружил ацетон в моче больных диабетом, а в 1874 г. Куссмауль нашел его в крови таких больных. Штадельман, а позже Минковский и Кюльц установили, что в моче некоторых больных диабетом содержится ß-оксимасляная кислота. Минковский показал также, что при диабетической коме способность крови связывать углекислоту значительно понижается.
Начало XX века ознаменовано в истории диабета работами американского ученого Аллена, который придерживался того мнения, что диабет представляет собой расстройство обмена веществ в целом, а не только углеводного обмена. В доинсулиновую эру алленовский режим голодания был известен во всем мире, и такой крупный специалист по диабету, как Джослин, писал, что именно этот режим продлил жизнь многих больных.
По мере накопления дальнейших знаний в этой области стало ясно, что с позиций теории избыточного образования сахара в печени нельзя объяснить многие проявления диабета. Постепенно была сформулирована новая теория, в которой учитывалось не только это избыточное образование сахара, но и нарушение способности организма больного диабетом утилизировать углеводы. Роль каждого из этих процессов в диабетическом состоянии и влияние на них инсулина не полностью изучены и по сей день. По мере развития представлений о характере нарушений обмена веществ при диабете лечение болезни становилось более рациональным. К уже упомянутым авторам следует добавить имена Лепина и Гелпа (Франция), Джослина и Вудьята (Америка). Главная проблема, однако, не была решена, так как причина болезни все еще оставалась невыясненной. Было ясно, что, несмотря на различные ограничения пищевого рациона, прогноз при диабете, особенно юношеском, крайне неблагоприятен.
В 1869 г. Лангерганс обнаружил в ткани поджелудочной железы скопления клеток, которые затем Лагесс назвал в его честь островками Лангерганса. Лангерганс не установил физиологического значения открытых им островков; он считал их лимфатическими железами. Болезнь помешала его дальнейшей работе, и в 1888 г. он умер в возрасте 39 лет. В 1889 г. Меринг и Минковский показали, что у собак, у которых полностью удалена поджелудочная железа, развивается гипергликемия, глюкозурия. а затем они погибают при явлениях кетоза и комы. Это было первое отчетливое экспериментальное доказательство роли поджелудочной железы в этиологии диабета. Однако диабет не был основной проблемой, интересовавшей Меринга. Он занимался изучением роли поджелудочной железы в переваривании жиров, а Минковский, прекрасно владевший хирургической техникой, помогал ему в этой работе. Когда у первой собаки, у которой была удалена поджелудочная железа, выявилась полиурия, именно Минковский произвел исследование этой мочи на сахар и сразу же сделал вывод о наличии прямой связи между удалением поджелудочной железы и развитием диабета.
Хуссей писал в своей статье, посвященной роли Минковского в открытии панкреатического диабета: «Принято считать, что открытие роли поджелудочной железы в диабете было простой случайностью; но счастье сопутствует лишь тем, кто этого заслуживает, т. е. тем, кто готов к тому, чтобы принять его. Открытие было сделано в клинике Наунина, в которой диабет был одним из главных объектов исследования и где производились фармакологические и патофизиологические исследования по этому вопросу… Хирургические навыки Минковского и его большой опыт экспериментатора создали почву для данного открытия. Подмеченный факт был правильно понят с самого начала, но в дальнейшем Минковский потратил много лет для доказательства правильности своего предположения с помощью тщательно и интересно поставленных опытов…»
В своих первых работах Минковский не пользовался термином «внутренняя секреция». Этот термин был впервые введен в 1889 г. Броун-Секаром. Опыты Минковского, в которых он производил пересадку кусочков поджелудочной железы под кожу живота и таким образом предотвращал появление диабета после удаления оставшейся части поджелудочной железы, показывают, что он отчетливо представлял себе двоякую функцию этого органа. На то же указывали и аналогичные опыты с трансплантацией, проводившиеся Хедоном, а также его исследования с перекрестным переливанием крови, которые в свете последующих работ представляют особенно большой интерес.
Создание более тонких гистологических методик позволило исследователям выявить изменения, происходящие в островках Лангерганса при диабете. Веиксельбаум и Стангл обнаружили в них гидропическую дегенерацию, а Опи в начале XX столетия отметил, что островки Лангерганса несут эндокринную функцию и представляют собой совершенно своеобразную структуру, не связанную с ацинозной тканью железы. Опыты Вассале (1889), независимо от них опыты Шульце и Соболева (1902), а также Дьюит (1906) (не говоря о многих других) показали, что при закрытии панкреатического протока хирургическим методом ацинусы поджелудочной железы атрофируются. Однако у таких животных не развивается диабет, так как островки Лангерганса остаются при этом неповрежденными. Предпринимались многочисленные попытки приготовить экстракты из интактной и атрофированной поджелудочной железы. Минковский вводил такие экстракты животным, но не получил желаемого эффекта. Многие исследователи, в том числе Цюльцер и Скотт, очень близко подошли к выделению активного начала. Как можно судить на основании последующих работ, Клейнер, Паулеско и др., по-видимому, получили экстракты, содержащие некоторое количество инсулина, но им не удалось преодолеть трудности, связанные с выявлением и точным определением содержания сахара в крови. В известных руководствах по физиологии Мак-Леода и Старлинга издания 1920 г. указывалось, что убедительных доказательств в пользу внутрисекреторной функции поджелудочной железы, по сути дела, не существует. В некоторых других работах, относящихся к тому же времени, кое-какие доказательства, правда, приводились, однако считались ошибочными.
В 1920 г. Бантинг выдвинул предположение, что активное начало, выделяемое островками Лангерганса, разрушается секретом ацинозной ткани поджелудочной железы. Именно это предположение дало толчок к развитию нового направления в исследованиях диабета, проводившихся школой Мак-Леода в Торонто. Благодаря высокой хирургической технике Бантинга и применению новейших методик лабораторного исследования в 1921 г. было доказано, что поджелудочная железа обладает внутренней секрецией.
Бантинг и Бест провели 75 последовательных опытов на 10 собаках, у которых удаляли поджелудочную железу. Во всех без исключения опытах введение полученного ими экстракта вызывало резкое снижение содержания сахара в крови и моче, а во многих случаях — и быстрое клиническое улучшение состояния собак с тяжелым диабетом. При приготовлении экстрактов принимались все меры к тому, чтобы предупредить действие на них протеолитических ферментов. Для этого использовали охлаждение, обработку кислотой и спиртом. Полученные экстракты не проявляли токсического действия в опытах на собаках. Исключение составляли случаи развития гипогликемии. Экстракты готовили из подвергшейся перерождению, а также из нормальной ткани поджелудочной железы собаки, быка, плода коровы. Наиболее активными оказались экстракты из поджелудочной железы плода коровы. Разработанная в 1921 г. методика давала возможность получать прозрачные стерильные растворы, содержащие по 12—16 международных единиц инсулина в 1 мл. Такие экстракты стали вводить больным диабетом. Они вызывали быстрое снижение содержания сахара в крови, без местной реакции. Приготавливая первые экстракты для клинического применения, Бантинг и Бест пользовались самым доступным источником — бычьей поджелудочной железой. Эти экстракты обладали высокой эффективностью при лечении экспериментального диабета у собак, однако в клинике те же дозы давали лишь незначительный эффект и вызывали местные реакции. Позднее Коллип произвел очистку и концентрирование этих экстрактов и внес тем самым важный вклад в развитие инсулинотерапии. Бантинг и Бест еще в те годы, когда они работали одни, ставили опыты с инсулиновой гипогликемией. Они установили (при помощи качественных тестов), что у леченных инсулином собак с экспериментальным диабетом уменьшается выведение кетоновых тел с мочой и не наблюдается жирового перерождения печени. При помощи частично очищенного экстракта, приготовленного из целой бычьей поджелудочной железы, Бантингу и Бесту удалось в течение 70 дней сохранить в живых собаку, у которой полностью была удалена поджелудочная железа (после этого срока собака была забита, и на вскрытии убедились в том, что поджелудочная железа была удалена полностью). Позже предварительные данные Бантинга и Беста получили дальнейшее развитие в совместных работах этих исследователей с Мак-Леодом, Коллипом и др. Было установлено, что инсулин восстанавливает способность печени накапливать гликоген, повышает дыхательный коэффициент, подавляет кетонурию, вызывает гипогликемию и препятствует отложению избытка жира в печени. Первая клиническая работа по применению инсулина была опубликована в 1922 г. Бантингом, Бестом, Коллипом, Кемпбеллом и Флетчером.
Профессор Мак-Леод и новые сотрудники его отдела продолжали дальнейшие исследования в области диабета. Особого упоминания заслужлвают имена Марковича, Чайкова и Соскина. Каждый из них положил начало новому направлению в исследованиях и внес свой вклад в изучение диабета. Позднее Чайков работал в Беркли, где он и его школа вели особенно интенсивные исследования в этой области. Маркович в течение 2 лет работал в сотрудничестве с большим мастером экспериментальной хирургии Манном. Описание гипогликемии, возникающей после гепатэктомии (Манн и Магат, 1923), облегчило дальнейшую работу по изучению инсулиновой гипогликемии. Этим, однако, не исчерпываются работы Манна, Болмана и их сотрудников по изучению функции печени, которые также внесли большой вклад в изучение проблемы диабета.
К последним работам торонтской школы относятся: 1) опыты Хейста и его сотрудников по изучению диететических и гормональных факторов, влияющих на количество инсулина, экстрагируемого из поджелудочной железы и на вес островков Лангерганса; 2) работы Кемпбелла, изучавшего влияние экстрактов передней доли гипофиза на мобилизацию жира и на диабет; 3) опыты Реншела по изучению количества инсулина, экстрагируемого из поджелудочной железы больных диабетом, принадлежащих к различным возрастным группам.
В 1926 г. Абель впервые получил инсулин в кристаллическом виде. Скотт показал, что эти кристаллы представляли собой цинковую соль инсулина. Позднее Скотт и Фишер установили, что добавление цинка к растворам инсулина замедляет их всасывание. Первый препарат инсулина, обладающий длительным действием, был получен группой Хагедорна. Для получения такого препарата к инсулину добавляли протамин. Скотт и Фишер добились еще более длительного гипогликемического эффекта, добавив к инсулину одновременно протамин и цинк. Созданием глобин-инсулина мы обязаны Бауману, а созданием NPH-инсулина — группе Хагедорна. Предложенный позднее Халас-Мёллером и его сотрудниками новый препарат инсулина замедленного действия, в котором замедление всасывания обеспечивает только цинк (без протамина), получил широкое распространение в практике.
Следует особо остановиться на выдающихся работах химиков, выяснивших структуру инсулина. Ранние работы по этому вопросу рассмотрены в обзоре Сэнджера, внесшего огромный вклад в изучение данной проблемы. Определение структуры инсулина явилось важнейшей вехой в истории развития химии белков и одновременно открыло совершенно новые перспективы в лечении и изучении диабета. Анализ этих успехов в области химии инсулина можно найти у Нейрата.
Большой вклад в биохимию и патофизиологию, в частности в наши представления о диабете, внесли К. Кори, Г. Кори и ученики. Их работа, посвященная всасыванию Сахаров, а также изучению метаболитов и ферментов, участвующих в превращениях глюкозо-1-фосфата в гликоген, имеет огромное значение. Открытие фермента фосфорилазы и действия адреналина и глюкагона на его активность, выяснение механизма образования и разрушения гликогена, а также выяснение структуры этого полисахарида, исследования механизма действия инсулина и, наконец, создание гипотезы о том, что регуляция активности глюкокиназы играет ключевую роль в действии этого гормона в норме и при диабете, — все эти и многие другие открытия принадлежат упомянутой группе исследователей, работающих необычайно плодотворно. Ученики и сотрудники супругов Кори продолжают и дальше активно работать над проблемой диабета. Здесь уместно упомянуть имена Колоуика, Крала, Сатерленда, Парка, Борнстейна и др.
Экспериментальная хирургия также внесла важный вклад в изучение диабета. Хуссей, один из выдающихся современных физиологов, установил повышенную чувствительность гипофизэктомированных лягушек и собак к инсулину и впервые показал, что экспериментальный диабет, возникающий при полном удалении поджелудочной железы, смягчается после гипофизэктомии. Хуссей и его сотрудники установили далее, что «диабетогенным» действием обладает передняя доля гипофиза. Они показали, что введение экстрактов этой доли в организм панкреатэктомированных и гипофизэктомированных животных усугубляет тяжесть диабета. Хуссей и его сотрудники — Маджента, Биазоттп, Риетти, Льюис, Лелуар, Фолья, Мартинес, Родригес и др. — впервые привлекли внимание экспериментаторов и клиницистов к той роли, которую могут играть в патогенезе диабета другие гормоны (помимо инсулина). Этой группой исследователей получены интересные данные о роли гормонов щитовидной железы и яичников при диабете. Работы Хуссея положили начало новой эпохе в развитии учения о диабете.
В 1937 г. Янг, продолживший работу Хуссея и Эванса, впервые получил стойкий метагипофизарный диабет, вводя большие дозы экстрактов гипофиза здоровым собакам. Аналогичные результаты были получены несколько позже при введении высокоочищенного гормона роста, приготовленного Ли и Эвансом. Янг подчеркнул роль гипофиза в экспериментальном диабете. Его работа послужила стимулом к дальнейшим плодотворным исследованиям для выяснения связи между гормонами передней доли гипофиза и поджелудочной железы.
Кон, широко известный своими работами в области клинической эндокринологии, установил, что экстракты, содержащие большое количество АКТГ, обладают выраженным диабетогенным действием при введении здоровым людям. Кон первый разработал тесты для выявления предиабетического состояния.
В 1936 г. Лонг и Лакенс, сделав обзор работ, посвященных взаимодействию поджелудочной железы и надпочечников при экспериментальном диабете, показали, что если адреналэктомированным и панкреатэктомированным кошкам вводить ежедневно экстракт коры надпочечника, то интенсивность диабета оказывается значительно менее выраженной, чем у панкреатэктомированного животного; выведение с мочой глюкозы, азота и кетоновых тел уменьшается, а продолжительность жизни животных увеличивается. Лонг и его сотрудники — Уайт, Рассел, Вильгельми. Сапере, Энгел и др. — блестяще исследовали многие другие аспекты физиологии надпочечников, поджелудочной железы и печени.
Лакенс и Дохен показали, что при длительной гипергликемии, вызванной внутрибрюшинным введением глюкозы, происходит повреждение ß-клеток и наступает стойкий диабет.
Значение уровня инсулина в крови как показателя состояния равновесия между его образованием и разрушением стало ясно задолго до того, как были разработаны соответствующие методы исследования. По этому вопросу написано много; ему посвящена и одна из глав данной книги. Основные исследования в этой области проводили Гельхорн, Андерсон, Борнстейн, Грён, Рэндл, Валланс-Оуэн, Ренолд и их сотрудники.
Физиологическое значение инсулиназы и ее ингибиторов установил Мирский. Он также первый определил содержание инсулина в крови по количеству аминокислот. Значение его работ в этой области еще не полностью раскрыто. Некоторые аспекты данной проблемы будут рассмотрены в настоящей монографии.
Открытие глюкагона и изучение его физиологической роли создало эпоху в истории диабета. Предположение о том, что начальное повышение содержания сахара в крови, наступающее после инъекции инсулина, может быть обусловлено действием какого-то самостоятельного вещества, впервые высказал Мерлин. Химические и физиологические исследования Брюгера и его сотрудников подтвердили это предположение. Авторам удалось отделить глюкагон от инсулина. Сатерленд, Кори и де Дюв провели дальнейшее исследование и установили, что глюкагон действует на фосфорилазу. Позднее Сатерленд привел новые факты, подтверждающие наличие глюкагона в крови. Штауб, Зинн и Берне получили глюкагон в виде кристаллов, а Бромер установил расположение аминокислот в его молекуле.
В 1920—1921 гг. Фиске показал, что после приема сахара наступает временное уменьшение выведения фосфатов с мочой, за которым следует компенсаторное увеличение. Одновременно наблюдаются изменения в крови. В 1923 г. Уиглсуорт, Вудроу, Уинтер и Смит впервые установили, что инсулин понижает содержание неорганического фосфата в крови. Эти наблюдения были началом новой эпохи. От них берут истоки все современные исследования по влиянию инсулина и других гормонов на образование, концентрацию и интенсивность обновления фосфорных соединений при диабете и в норме. Значительно меньше данных об изменениях в обмене калия при диабете, но начало этим исследованиям было в свое время положено Харопом и Бенедиктом (1923).
Выделение инсулина послужило стимулом для дальнейших исследований механизма его действия. На мой взгляд, это один из основных аспектов проблемы диабета. В настоящее время исследования вступили в наиболее плодотворную фазу. После того как был установлен характер влияния инсулина на содержание сахара в крови и моче, а также на клинические проявления диабета, начались первые опыты по изучению места приложения его действия. Бантпнг и Бест отметили, что самые активные экстракты не влияют на интенсивность исчезновения сахара из крови in vitro. Были продолжены исследования с целью установить точку приложения действия инсулина и выявлено прямое действие его на сердце, скелетную мускулатуру, а позже и на печень.
Многочисленные исследователи, работавшие в этой области, достигли больших успехов. Данную проблему изучали многие мастера тонкого эксперимента, физиологи и биохимики. Левин, Стэди, Хастингс, Парк, Росс, Мирский, Крал, Уик, Чайков, Джемил, Друри, Стеттен, Ингл, Герин, Вейнхауз, де Бодо и Стил, Фишер, Миллер, Чэйн, Кипнпс и многие другие, на работы которых я ссылался, внесли большой вклад в освещение вопроса о роли инсулина в превращениях декстрозы, ацетата, пирувата, аминокислот и других метаболитов в интактном и эвисцерированном организме, в изолированном сердце, диафрагме и скелетной мышце, перфузируемой печени и ее срезах, а также на других препаратах. Работы Вертгеймера и сотрудников, посвященные вопросу о клетках жировой ткани больного диабетом и о влиянии на них инсулина, привлекли внимание исследователей — экспериментаторов и клиницистов — к очень важной ткани, которой прежде не придавали большого значения. То же самое можно сказать об исследованиях Фолли, посвященных молочной железе. Я с трудом удерживаюсь от искушения хотя бы перечислить установленные факты. К счастью, в нашем распоряжении имеются прекрасные обзоры Стэди, Левина и Крала. Новую эпоху в истории диабета, несомненно, открыли также работы Доула и Дорфмана, изучавших влияние инсулина на неэтерифицированные жирные кислоты и на мукополисахариды.
Поиски объяснения механизма действия инсулина послужили стимулом столь многочисленных работ по различным проблемам физиологии и биохимии, что, пожалуй, когда цель будет окончательно достигнута, у ученых возникнет ощущение растерянности.
Однако пока еще рано об этом беспокоиться.
Открытие явления гиперинсулинизма хотя и не было важной вехой непосредственно в проблеме диабета, тем не менее показало, что эти два состояния интимно связаны между собой. В 1902 г. Николе описал аденому, исходящую из островковых клеток, а в 1910 г. Соболев обнаружил при вскрытии умершего от диабета гипертрофию и гиперплазию островков Ленгерганса. Возможно, что некоторые исследователи, изучавшие внутрисекреторную функцию поджелудочной железы, иногда вводили избыточные количества инсулина. Мне, правда, не удалось подтвердить это предположение. В августе 1921 г. Бантинг ввели собаке с диабетом 30 мл активного, содержащего инсулин экстракта и вызвали гипогликемию. Это явление было впоследствии подробно изучено в лабораториях и в клинке Торонто. В 1924 г. Харрис высказал предположение, что спонтанная гипогликемия может быть следствием избыточного образования инсулина и ввел термин гиперинсулинизм. Доказательства существования подобного патологического состояния были получены в 1927 г.. когда Уилдёр, Аллан, Пауэр и Робертсон из клиники Мейо описали метастатическую опухоль инсулярной ткани поджелудочной железы. Первое успешное удаление опухоли островковой ткани поджелудочной железы описали в 1939 г. Кэмпбелл., Грэхем и Робинсон.
В 1937 г. Джекобе опубликовал предварительное сообщение о диабетогенном действии аллоксана, а в 1943 г. Данну, Шпхэну и Мак-Летчи удалось вызвать некроз ß-клеток островков поджелудочной железы. В 1945 г. Лазаров впервые показал, что с помощью глутатиона можно защитить животное от диабетогенного действия аллоксана. Действие на α-клетки других химических агентов, например кобальта, не столь специфично, как действие аллоксана (Ван Кампенгаут, Корнелис и Дойлин).
Работа Лубатьера, проведенная за период с 1942 по 1946 г., явилась важной вехой в истории развития учения о диабете. Исходя из клинического наблюдения Жанбона но гипогликемическому действию сульфаниламидов, Лубатьер собрал экспериментальные данные и таким способом установил многие важные факты, используемые нами сейчас для объяснения механизма действия препаратов, обладающих гипогликемическим действием при приеме внутрь. Опубликованные в 1955 г. клинические данные Франке и Фукса, Ахелиса и Хардебека, а также Бертрама, Бенд-фельдта и Отто, послужили стимулом для дальнейших поисков более тивных препаратов такого типа.
Наибольшим достижением в разработке проблемы диабета, самым главным и самым многообещающим ее результатом следует, нам кажется, считать появление многочисленной армии клиницистов-экспериментаторов, прекрасно оснащенной для того, чтобы исследовать все важнейшие аспекты проблемы. Я мог бы перечислить имена многих ученых. Некоторые из них привлечены к участию в создании этого труда его редактором, доктором Уильямсом, который сам являет собой великолепный пример такого типа ученого.